HNPCC - Informationen für Ärzte

 

 

HNPCC (Lynch-Syndrom)

 

 

 

Krankheitsbild

HNPCC (englisch „Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer“, hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, auch als „Lynch-Syndrom“ bezeichnet) ist ein autosomal-dominant vererbtes Krankheitsblild, das durch ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten von Krebserkrankungen gekennzeichnet ist. Typisch ist das Auftreten von Kolon- und Rektumkarzinomen in jungen Jahren. Es verursacht 2-3 Prozent der kolorektalen Karzinome und stellt damit die häufigste Form der erblichen Dickdarmkrebserkrankungen dar. Der Ausdruck „non polyposis“ soll das Krankheitsbild von den anderen Formen der familiären Darmkrebserkrankungen, vor allem der Familiären adenomatösen Polyposis (FAP), abgrenzen. In das Tumorspektrum der Erkrankung gehören neben den kolorektalen Karzinomen auch Krebserkrankungen anderer Lokalisationen (wie Endometrium, Ovar, Dünndarm, Magen, ableitende Harnwege, Haut, hepatobiliäres System und Gehirn).

 

Aufgrund des autosomal-dominanten Erbgangs besteht für alle erstgradig Verwandten eines HNPCC-Anlageträgers ein 50%iges Risiko ebenfalls Anlageträger zu sein. Nicht jeder Anlageträger erkrankt im Laufe seines Lebens an einem Karzinom. Das Erkrankungsrisiko für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms bis zum 80. Lebensjahr beträgt etwa 80 Prozent. Da die Mutation in allen Körperzellen vorliegt, kann es auch in anderen Geweben zur Tumorentstehung kommen. Der Nachweis einer Keimbahnmutation bei einem Patienten bedeutet immer auch ein erhöhtes Risiko für weitere Neoplasien sowohl im Kolorektum als auch im Endometrium, Dünndarm, in Nierenbecken / Harnleitern, im Magen und in anderen Organen.

 

 

Klinische Diagnostik

Die wesentlichen klinischen Charakteristika des Krankheitsbildes sind:

 

  1. autosomal-dominanter Erbgang mit 80-prozentiger Penetranz
  2. frühes Manifestationsalter (mittleres Alter bei Diagnose: 44 Jahre)
  3. häufig synchrone / metachrone Zweitkarzinome des Kolons und Rektums
  4. bevorzugte Tumorlokalisation im rechten Hemikolon
  5. Häufung extrakolonischer Tumormanifestationen (Endometrium, Dünndarm, ableitende Harnwege, Magen, hepatobiliäres System, Ovar, Hirn, Haut)
  6. häufig muzinöse / siegelringzellige Adenokarzinome mit entzündlicher Infiltration

 

Zur klinischen Diagnose des HNPCC wurden 1990 die Amsterdam-Kriterien eingeführt. Die klassischen Amsterdam-I-Kriterien umfassen nur kolorektale Karzinome, während die Amsterdam-II-Kriterien auch extrakolonische Karzinome einschließen.

 

 

Amsterdam-II-Kriterien

alle Kriterien müssen erfüllt sein

 

1.   Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter).

2.   Einer davon ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen.

3.   Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen.

4.   Mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.

5.   Ausschluss einer Familiären adenomatösen Polyposis (FAP).

 

Da nicht alle Patienten beziehungsweise Familien mit nachgewiesener Keimbahnmutation die sehr strengen Amsterdam- Kriterien erfüllen, wurde ein erweiterter Kriterienkatalog definiert (Bethesda-Kriterien). Bei Erfüllen dieser Kriterien muss der Verdacht auf HNPCC mit speziellen molekulargenetischen Untersuchungen überprüft werden.

 

 

Revidierte Bethesda-Kriterien (2004)

mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein

 

  1. Person mit kolorektalem Karzinom, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.
  2. Person mit synchronen oder metachronen HNPCC-assoziierten Tumoren (Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, Gallengänge, Gehirn (meist Glioblastome), Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-Torre-Syndrom), Dünndarm).
  3. Person mit kolorektalem Karzinom mit „MSI-H Histologie“ (Vorliegen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten, Crohn-ähnlicher lymphozytärer Reaktion, muzinöser / siegelringzelliger Differenzierung oder medullärem Wachstumsmuster), diagnostiziert vor dem Alter von 60 Jahren.
  4. Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die einen Verwandten 1. Grades mit HNPCC-assoziiertem Tumor hat, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.
  5. Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die mindestens zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein HNPCC-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde (unabhängig vom Alter).

 

Molekulargenetische Grundlagen

Seit 1993 wird der molekulargenetische Hintergrund der Erkrankung zunehmend aufgeklärt. Bisher wurden vier Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) identifiziert, deren Keimbahnmutationen für das Auftreten von HNPCC verantwortlich sind. Alle diese Gene kodieren für so genannte DNA-Reparatur-Enzyme, deren Aufgabe es ist, bei der DNA-Replikation vor der Zellteilung entstandene falsche Basenpaarungen zu korrigieren.

 

Zur Tumorentstehung kommt es, wenn zusätzlich zu der in allen Körperzellen vorliegenden Keimbahnmutation in einem Allel durch ein zufälliges Mutationsereignis in einer Zelle auch die zweite Kopie funktionslos wird. Durch den Ausfall des DNA-Reparatursystems in dieser Zelle kommt es zur Anhäufung von genetischen Veränderungen und zur malignen Entartung der Zelle.

 

Die fehlerhafte DNA-Reparatur in der Tumorzelle spiegelt sich in einer Verlängerung von repetitiven DNA-Sequenzen, den so genannten Mikrosatelliten, wieder. Bei HNPCC-Patienten lässt sich ein Unterschied der Mikrosatellitenmarker zwischen der Tumor-DNA und der DNA aus gesundem Gewebe nachweisen. Dies wird als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet. Findet man im Tumorgewebe eines Patienten, der die Bethesda-Kriterien erfüllt, eine MSI, so ist das Vorliegen eines HNPCC-Syndroms sehr wahrscheinlich.

 

Der Ausfall eines DNA-Reparaturgens in den Tumorzellen lässt sich immunhistochemisch durch den Expressionsverlust des entsprechenden Proteins nachweisen. Die molekulargenetische Diagnosesicherung erfolgt durch den Nachweis einer Keimbahnmutation in dem entsprechenden DNA-Reparaturgen.

 

 

Abklärung eines HNPCC-Syndroms

Bei Verdacht auf HNPCC sollte die diagnostische Abklärung folgende Schritte umfassen:

 

  1. Humangenetisches Beratungsgespräch über das persönliche Erkrankungsrisiko, Erläuterung einer genetischen Disposition sowie der Möglichkeiten molekulargenetischer Diagnostik.
  2. Erstellung einer möglichst umfassenden Familienanamnese.
  3. Überprüfung, ob die klinischen Kriterien für HNPCC erfüllt sind.
  4. Überprüfung, ob Hinweise für ein Polyposis-Syndrom bestehen (ggf. erst abklären).
  5. Mikrosatellitenanalyse von Tumormaterial erkrankter Familienmitglieder (eingefrorenes Frischgewebe oder paraffineingebettetes Tumormaterial).
  6. Mutationsanalyse der Reparaturgene bei Erfüllung der Amsterdam-Kriterien oder Nachweis von Mikrosatelliteninstabilitäten oder Nachweis eines immunhistochemischen Expressionsverlustes eines DNA-Reparaturproteins. Die Mutationsanalyse wird nur an Hand der Blutprobe eines betroffenen Familienmitgliedes sowie bei Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung durchgeführt.
  7. Beratungsgespräch mit den Betroffenen oder anfragenden Familienmitgliedern nach Abschluss der molekulargenetischen Untersuchung.
  8. Empfehlung von risikoadaptierten Früherkennungs- bzw. Tumornachsorgeuntersuchungen.
  9. Angebot eines psychoonkologischen Beratungsgespräches.

 

Prädiktive Diagnostik

Ist die krankheitsverursachende genetische Veränderung in einer Familie bekannt, besteht die Möglichkeit einer prädiktiven genetischen Analyse für Familienangehörige. Als Risikopersonen für HNPCC gelten dabei alle Familienangehörigen, die mit einem Anlageträger oder mit einem an einem Tumor aus dem HNPCC-Spektrum erkrankten erstgradig verwandt sind. Den nachgewiesenen Anlageträgern wird die Teilnahme an dem intensivierten Früherkennungsprogramm empfohlen. Für Familienmitglieder, die die Anlage nicht geerbt haben, ergibt sich kein erhöhtes Erkrankungsrisiko gegenüber der Allgemeinbevölkerung, sie sollten daher nur die für die Allgemeinbevölkerung empfohlenen Krebsvorsorgeuntersuchungen wahrnehmen.

 

Wird in einer Familie entsprechend den Amsterdam-Kriterien ein HNPCC-Syndrom diagnostiziert und ist die krankheitsverursachende genetische Veränderung nicht nachweisbar, haben alle Familienmitglieder entsprechend ihrer Wahrscheinlichkeit, die Anlage geerbt zu haben, ein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Diesem Risiko sollte im Rahmen eines intensivierten Früherkennungsprogramms Rechnung getragen werden.

 

Ist in einer Familie auf klinischem und / oder molekulargenetischem Wege der dringende Verdacht auf oder die Diagnose HNPCC gestellt worden, sollten folgende Punkte Beachtung finden:

 

  1. Notwendigkeit erweiterter und lebenslanger Früherkennungs- oder Nachsorgeuntersuchungen für den tumorerkrankten Patienten.
  2. Neben Einhaltung der etablierten Richtlinien der Onkologie und onkologischen Chirurgie gegebenenfalls präventive Erweiterung der Operation in Abhängigkeit von pathologischen Befunden (Polypen im Restdarm) und nach individueller Aufklärung (Risiko für ein Zweitkarzinom).
  3. Ausweitung der Früherkennungsuntersuchungen auf die Familienmitglieder (autosomal-dominanter Erbgang mit ungefähr 80-prozentiger Penetranz).
  4. Bei Nachweis einer Mutation im DNA-Reparaturgen bei einem Betroffenen: Angebot einer molekulargenetischen Familienuntersuchung zur Erkennung der Anlageträger und Einschluss von Anlageträgern in ein erweitertes Früherkennungsprogramm. Bei Ausschluss der Genmutation ist kein spezielles Früherkennungsprogramm erforderlich.

 

Früherkennungsprogramm für HNPCC-Patienten und Risikopersonen

Den HNPCC-Patienten und Risikopersonen wird ein spezifisches Programm zur Krebsfrüherkennung empfohlen. Dieses umfasst die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Untersuchungen.

 

Beginn

Untersuchung

Häufigkeit

ab dem 25. Lebensjahr (bei sehr jungem Erkrankungsalter in der Familie ggf. früher, nämlich 5 Jahre vor dem niedrigsten Erkrankungsalter in der Familie)

Körperliche Untersuchung

einmal jährlich

Abdomensonographie

einmal jährlich

Komplette Koloskopie

einmal jährlich

Gynäkologische Untersuchung ein-
schließlich transvaginalem Ultraschall
im Hinblick auf Endometrium- und
Ovarialkarzinome bei Frauen

einmal jährlich

ab dem 35. Lebensjahr

Magenspiegelung

einmal jährlich

 

 

Molekulargenetische und molekularpathologische Diagnostik

Einige der beim HNPCC veränderten Erbanlagen (Gene) sind inzwischen bekannt. Diese Gene tragen Informationen, die zur Reparatur von Fehlern, die bei der Vervielfältigung der Erbsubstanz auftreten, wichtig sind (DNA-Reparatur-Gene / Mismatch-Repair-Gene / MMR-Gene). Die beim HNPCC am häufigsten veränderten Gene werden als MLH1-Gen, MSH2-Gen, MSH6-Gen und PMS2-Gen bezeichnet. Es ist möglich, in einer Blutprobe einer erkrankten Person die zu HNPCC führende Verände¬rung (Mutation) zu suchen.

 

Da es sehr zeit- und kostenaufwändig wäre, bei jedem Patienten mit Verdacht auf HNPCC eine molekulargenetische Untersuchung aller o.g. Gene durchzuführen, werden, um die Mutationssuche effizienter zu gestalten, zuvor Untersuchungen des Karzinomgewebes (Mikrosatelliten-Analyse und immunhistochemische Färbung) auf HNPCC-typische Veränderungen durchgeführt.

 

Mikrosatelliten sind kurze Wiederholungssequenzen (repetitive Sequenzen) der DNA, die etwa 10% des humanen Genoms ausmachen und mit Hilfe der Polymerase-Ketten-Reaktion analysiert werden können. Sie sind besonders anfällig für Fehler bei der Vervielfältigung der Erbsubstanz (falsche DNA-Basenpaarungen bzw. kleine Deletionen oder Insertionen). In der DNA von HNPCC-Tumoren, die wie oben beschrieben einen Defekt der DNA-Reparatur aufweisen, können diese Fehler vermehrt auftreten. Man findet daher in der DNA der Tumorzellen meist eine Veränderung der Länge der Wiederholungssequenzen im Vergleich zur DNA aus gesundem Gewebe (periphere Blutlymphozyten) desselben Patienten. Diese Längendifferenz wird auch als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder genomische Instabilität bezeichnet.

 

Zusätzlich wird eine immunhistochemische Färbung der DNA-Reparaturproteine im Tumorgewebe durchgeführt. Typischerweise lassen sich die Proteine, welche durch Mutationen im jeweiligen Gen verändert sind, im Tumorgewebe nicht anfärben. Diese Untersuchung gibt einen Hinweis darauf, in welchem der o.g. Gene die Veränderung zu erwarten ist. Entsprechend wird auch nur in diesem Gen eine Mutationssuche durchgeführt. Da es nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens sehr unwahrscheinlich ist, dass bei Patienten mit mikrosatellitenstabilem Karzinomgewebe ohne Auffälligkeiten in der Immunhistochemie eine Mutation in einem MMR-Gen vorliegt, ist diese Konstellation keine Indikation für eine Mutationssuche.

 

Der Nachweis einer genomischen Instabilität im Tumorgewebe eines Patienten, der die klinischen Bethesda-Kriterien für HNPCC erfüllt, liefert zwar einen starken Hinweis für HNPCC, er kann jedoch nicht als Beweis für die Diagnose herangezogen werden. Erst der Nachweis einer Keimbahnmutation in einem der o.g. Gene bestätigt die Verdachtsdiagnose HNPCC bei einem Erkrankten und bietet zudem die Möglichkeit zu einer vorhersagenden (prädiktiven) Diagnostik bei nicht-erkrankten Familienmitgliedern.

 

Es gelingt allerdings nur bei einem Teil der Patienten, deren Familien- und Tumorbefund Hinweise auf ein HNPCC geben, die zugrunde liegende Mutation in einem der bekannten MMR-Gene zu identifizieren. Die Mutationsdetektionsrate ist dabei stark abhängig vom jeweiligen Familienbefund und von den Ergebnissen der Tumorgewebsuntersuchung.

 

In einigen Fällen werden bei der Mutationssuche auch Veränderungen der Basensequenz gefunden, von denen bislang nicht bekannt ist, ob sie krankheitsverursachend (pathogen) sind, oder lediglich eine seltene Variante ohne Krankheitswert. Man spricht dann von einer Variante unklarer funktioneller Relevanz (UV, unclassified variant). Häufig können funktionelle Tests und die Untersuchung weiterer Familienangehöriger bei der Einschätzung der Relevanz der Variante für die Krankheitsentstehung helfen. Eine große Anzahl der bei HNPCC-Patienten identifizierten und bereits publizierten genetischen Veränderungen mit einer Einschätzung hinsichtlich ihrer funktionellen Relevanz kann u.a. über die Mismatch Repair Genes Variant Database (http://www.med.mun.ca/MMRvariants/) der Memorial University of Newfoundland abgerufen werden.

 

Lässt sich bei der Mutationssuche die für HNPCC verantwortliche Mutation in einer Familie nicht oder nicht eindeutig nachweisen, ist damit die Diagnose HNPCC keineswegs ausgeschlossen. Es ist anzunehmen, dass  es noch weitere Gene gibt, die an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind, bisher aber noch nicht identifiziert werden konnten. Ohne Nachweis einer eindeutig pathogenen Mutation kann allerdings gesunden Risiko¬personen keine prädiktive Diagnostik angeboten werden.